 |
|
En ny æra i gigtbehandlingen? (Medlemsorientering nr. 95. August 2000)
Af læge Jens Dørup.
Behandling af Børneleddegigt med Etanercept (Embrel, Immunex)
En ny æra i gigtbehandlingen?
Indledning
Etanercept er en ny mulighed for behandling af leddegigt hos børn med særlig svær leddegigt. De spændende nye resultater er offentliggjort i det anerkendte Amerikansk Tidsskrift New England Medical Journal i marts 2000 (1). Behandlingen med Etanercept har været undervejs i nogle år og enkelte positive rapporter findes fra behandlingen af patienter med voksen leddegigt (2), men det aktuelle arbejde er det første, som viser en tydelig effekt ved behandling af børn, som havde svær gigt i mange led (polyartikulær gigt).
Hvad er Etanercept?
Cellerne, som indgår i kroppens betændelsesprocesser, har i deres membran indlejret særlige modtager-molekyler (receptorer) som bruges når cellerne kommunikerer med omgivelserne. Receptor-molekylerne får på den måde betydning for regulationen af cellernes forskellige aktiviteter. Hver receptor er specifikt modtagelig over for et ganske bestemt kemisk stof. En sådan faktor, som kan øge betændelsescellernes aktivitet, er den såkaldte Tumor Nekrose Faktor (TNF). En anden kaldes lymfotoxin-à. Børn med leddegigt har forhøjede mængder af TNF og lymfotoxin-à både i blodet og i ledvæsken. Man har fundet en sammenhæng mellem disse niveauer og sygdommens sværhedsgrad. Jo mere TNF i blod og ledvæske - jo sværere sygdom.
Da disse fund kom frem var det nærliggende at undersøge om man ved at hæmme TNF's virkning på betændelsescellerne, kunne opnå en gav nlig effekt mod betændelsen. Etanercept, som sælges med handelsnavnene Embrel og Immunex, er et kunstigt æggehvidestof. Det er fremstillet så det ligner cellernes receptor for TNF og det vil derfor binde sig til en del af de TNF molekyler, som findes i blodet og i ledvæsken. Man kan sige, at hvis TNF molekylerne er nøgler, som passer til låse i betændelsescellerne, og som lukker op for betændelsen, så er Etanercepten en masse frit svævende låse, som optager TNFnøglerne, så de ikke kan komme til låsene på betændelsescellerne. Etanercept binder og hæmmer i øvrigt også lymfotoxin-à og det er i øjeblikket ikke helt klart hvilken af disse to mekanismer, som er den vigtigste.
Etanercept ved voksenleddegigt
Som så ofte før har nye behandlinger været testet først hos voksne. I et arbejde i The New England Journal of Medicine fra januar 1999 (2) testede Weinblatt og medarbejdere Etanercept hos 89 patienter, som havde aktiv leddegigt på trods af mindst 6 måneders behandling med Methotrexat. I dette studium gav man patienterne Etanercept eller Placebo (uvirksomt medicin) i 24 uger som et tillæg til fortsat Methotrexat behandlingen. Efter de 24 uger havde 71% af de Etanercept behandlede fremgang mens kun 27% af dem, som kun fik Methotrexat havde fremgang i symptomerne.
Når man så på bivirkningerne, var den eneste forskel på Etanercept og Placebo at 42% af dem, som havde fået Etanercept indsprøjtningerne havde lokale forbigående hudreaktioner omkring indstiksstedet, et tal, som kun var 7 % for dem, som havde fået Placebo. I en diskussion af Weinblatts arbejde i samme nummer af The New England Journal of Medicine omtaler O'Dell (3) de nye fund som en ny æra i behandlingen af leddegigt, idet han dog sætter et spørgsmålstegn efter overskriften. Han skriver også at TNF er en vigtigt faktor af betydning for den normale betændelsesreaktion og at TNF påvirker en lang række andre faktorer, som indgår i kroppens immunsystem. Der findes to forskellige metoder til at nedsætte TNF aktiviteten: Man kan enten indgive receptorer som ved Etanercept, eller man kan benytte antistof mod TNF (tilgængeligt under navnet Infliximab med handelsnavn Remicade). Begge metoder har vist effekt mod leddegigt. Et problem ved behandlingen med Infliximab har dog været, at kroppen med tiden kan udvikle egne antistoffer mod Infliximab þ en tendens, som dog ser ud til at kunne hæmmes, hvis man samtidigt behandler med Methotrexat. Ved sammenligning mellem Infliximab og Etanercept har Etanercept tilsyneladende den fordel, at der ikke ser ud til at udvikles antistoffer imod det. Samtidigt virker Etanercept (i modsætning til Infliximab) hæmmende både på TNF og på lymfotoxin-à. Tiden må vise om disse delvist teoretiske forhold også afspejler sig i den praktiske behandlingssituation.
Etanercept ved børneleddegigt
Vi vil nu vende tilbage til det nye arbejdet af Lovell og medarbejdere. Dette studium var opdelt i to dele. I den første del indgik 69 børn i alderen 4 til 17 år, som alle havde polyartikulær leddegigt, som ikke havde haft tilstrækkelig effekt af Methotrexat behandling. Denne del af studiet var et såkaldt åbent studium. Alle fik den aktive medicin og alle var klar over, hvad de fik. I den næste del af studiet deltog kun de børn (i alt 51 ud af de 69), som havde haft god effekt af Etanercept i den første del af studiet. Nu blev børnene opdelt i to gruppen, hvor den ene fortsat fik Etanercept, mens den anden fik Placebo þ denne gang uden at børn eller læger vidste hvem, som fik hvad. Alle børn fik behandling i form af indsprøjtninger under huden to gange ugentligt. Etanercept blev givet i en dosis på 0.4 mg per kg kropsvægt f.eks. svarende til 10 mg til et barn på 25 kg.
Resultater
Af de 26 børn, som fik Placebo var de 21 (81%) nødt til at stoppe behandlingen, fordi deres sygdom igen blev værre. I modsætning hertil var der kun 7 ud af 25 (28%) af børnene fra Etanercept gruppen, som måtte ophøre med behandlingen. Forsøget strakte sig over 3 måneder, men allerede efter 2-3 uger var der tydelig for skel på de to grupper. I den blindede del af studiet fandt man ingen forskel på hyppigheden af bivirkninger mellem dem, som fik Etanercept og dem, som fik Placebo, men i den første del af studiet angav 39% irritation i huden omkring det sted hvor indsprøjtningerne blev givet mens 35% fik infektioner i luftvejene. Da studiet var overstået fik børnene mulighed for at fortsætte med Etanercept og 59 ud af 68 sagde ja til dette tilbud.
Diskussion
De første resultater af Etanercept behandlingen mod børneleddegigt ser meget lovende ud. I det refererede studie af Lovell og medarbejdere (1) indgik kun børn med polyartikulær leddegigt og et naturligt spørgsmål er selvfølgeligt om også andre kan have glæde af behandlingen. Selvom der er håb om, at dette faktisk er tilfældet, kan man ikke sige noget sikkert med baggrund i dette studie. I studiet indgik kun få børn, og behandlingen var kortvarig. Studiet var sammensat på en lidt usædvanlig måde: Kun børn, som i første om gang havde haft gavn af behandlingen indgik i det efterfølgende studie, og målet for effektiviteten blev herefter om børnene fik tilbagefald (bedømt subjektivt af børn/forældre og læger). Der blev ikke foretaget røntgenundersøgelser, og studiet kan ikke bruges til at vurdere om stoffet kan have effekt mod mere permanente betændelsesskader herunder blivende skader i leddene. Som tidligere nævnt indgår TNF i kroppens almindelige immunfor svar, så man kunne frygte, at de behandlede børn f. eks. ville være mere modtagelige overfor infektioner og Pisetsky råder i sin diskussion af Lovellþs arbejde (4) til forsigtighed, når børnene f. eks. har samtidige infektioner med bakterie eller virus.
De aktuelle nye behandlingsmuligheder markerer måske en ny æra i gigtbehandlingen, men der er alligevel grund til at mane til besindighed. Herhjemme kan stofferne endnu kun benyttes ved special afdelinger, som har særlig tilladelse fra sundhedsstyrelsen. Man må påregne at leddegigten kan komme igen, hvis man ophører med behandlingen, stofferne er overordentligt dyre, og endnu findes kun begrænset viden om eventuelle bivirkninger efter lang tids behandling.
Referencer:
(1) Lovell, DJ og medarbejdere. The New England Journal of Medicine, Vol. 342:763-769, 2000.
(2) Weinblatt, ME og medarbejdere. The New England Journal of Medicine, Vol. 340:253-258, 1999.
(3) O'Dell, JR. The New England Journal of Medicine, Vol. 340:310 312, 2000.
(4) Pisetsky, DS. The New England Journal of Medicine, Vol. 342:810-811, 2000.
| |
|
|
Artikler